非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为一个全球性的健康问题，目前缺乏具体的治疗策略。限时喂养（TRF）方案对NAFLD显示出有益作用；然而，其潜在机制尚不清楚。

2024年8月18日，中山大学附属第一医院黄侃、常光其与李梓伦共同通讯，在Gut Microbes期刊 在线发表题了为“Time-restricted feeding ameliorates non-alcoholic fatty liver disease through modulating hepatic nicotinamide metabolism via gut microbiota remodeling”的研究论文。该研究通过高脂饮食建立了非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠模型，并采用16:8时间限制性饮食（TRF）方案。结果显示，TRF能多方面缓解NAFLD，其机制包括下调肝脏中醛氧化酶1（AOX1）的表达，抑制脂肪生成物质的过度产生，并恢复肝脏脂质代谢。粪便微生物移植也能模拟TRF的这种作用，表明TRF对NAFLD具有保护作用。总之，本研究为NAFLD的预防和治疗提供了很有前景的见解。

迈维代谢为本研究提供了广泛靶向代谢组以及宏基因组检测服务。

研究背景

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种全球流行的代谢性疾病，与肠道微生物群失调密切相关。尽管其发病率不断上升，但目前尚无针对NAFLD的特定治疗方法。间歇性禁食（IF）中的限时进食（TRF）模式由于其显著的代谢调节作用，受到广泛关注。研究表明，TRF可以通过调节肠道微生物群，有效预防和改善NAFLD的进展。然而，其具体机制仍需进一步研究。

研究内容

1.TRF缓解肝脏脂肪变性，不仅仅依赖于减少食物摄入和体重

该研究通过高脂饮食建立非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠模型，并比较了时间限制性饮食（TRF）与等量进食组（PF）的效果。研究发现，TRF显著减少了食物摄入和体重，并显著改善了肝脏脂肪变性、脂质积累和肝脏炎症。虽然PF也部分改善了这些指标，但效果不如TRF显著。此外，TRF表现出独特的抗氧化作用，恢复了肝脏的GSH和MDA水平，这些结果表明TRF缓解肝脏脂肪变性不仅仅依赖于减少食物摄入和体重，而是具有更复杂的机制。

2.NAM代谢的重编程可能介导了TRF对NAFLD改善的有益效果

通过对小鼠血浆的代谢组学分析，研究发现TRF显著改变了与NAM（烟酰胺）代谢相关的代谢物水平。特别是，TRF抑制了HFD（高脂饮食）引起的NAM代谢终产物N-Me-6-PY和N-Me-4-PY的过度积累，恢复了NAD+水平，显示出其独特的代谢保护作用。这些结果表明，TRF对NAFLD的改善可能部分通过调节NAM代谢实现，而不仅仅是通过减少食物摄入和体重。

3.N-Me-6-PY和N-Me-4-PY促进肝脏的de novo脂质生成和脂肪酸摄取，从而加剧脂质沉积

通过对人类肝脏细胞系HepG2和小鼠的实验，研究发现N-Me-6-PY和N-Me-4-PY会促进肝脏内的de novo脂质生成和脂肪酸摄取，增加肝细胞内脂质沉积，进而加剧肝脏脂肪变性。这种作用在体内外实验中都得到了验证，并且与脂肪酸氧化和炎症无关。此外，抑制肝脏AOX1的药物HYD显示出减轻脂质沉积和改善脂质代谢紊乱的潜力，提示AOX1抑制可能是治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一个潜在途径。

4.TRF重塑了NAFLD小鼠的肠道菌群

研究发现，TRF并未显著改变肝脏AOX1表达的昼夜节律性，但可能通过重塑肠道菌群来影响肝脏的NAM代谢，从而改善肝脏脂肪变性。研究使用了宏基因组测序来分析肠道菌群的多样性和组成，发现TRF显著改变了某些细菌种类的丰度，尤其是Akkermansiaceae和Rikenellaceae科的细菌，这些细菌的变化与NAFLD的改善有关。通过Metastats分析，研究进一步识别了可能参与N-Me-6-PY和N-Me-4-PY生成及NAFLD进展的26种细菌，并揭示了特定细菌种类（如Ruminococcus sp AM28-29LB和Lactobacillus iners）与NAM代谢物水平及肝脏脂质代谢之间的强相关性。总体来说，研究表明TRF通过调节肠道菌群来影响肝脏代谢，进而改善肝脏健康。

5.肠道菌群介导了TRF对NAFLD的保护作用

为了探究TRF介导的肠道菌群变化与NAFLD改善之间的因果关系，研究在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中进行了粪菌移植（FMT）实验。研究发现，接受TRF小鼠粪菌移植的小鼠体重增加减少，肝脏脂肪沉积和脂质代谢紊乱显著改善。这表明肠道菌群至少部分介导了TRF的保护作用。此外，TRF依赖的FMT还减少了NAM代谢物N-Me-6-PY和N-Me-4-PY的水平，抑制了NAM代谢的过度活化，并改善了肝脏的新生脂肪生成和脂肪酸摄取。这些结果表明，TRF通过调节肠道菌群来稳定肝脏的脂质代谢功能，从而有效缓解了NAFLD。

研究结论

本研究证实了时间限制性进食（TRF）对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的保护作用，并进一步揭示了TRF通过调节肝脏NAM代谢，减少促脂肪变性代谢产物N-Me-6-PY和N-Me-4-PY的积累，从而抑制新生脂肪生成和脂肪酸摄取的作用机制。此外，研究发现，移植TRF来源的肠道菌群能够模拟TRF对NAM代谢的调节效果，表明肠道菌群在这一过程中可能发挥了关键作用。这些发现为进一步理解TRF在NAFLD防治中的代谢调节作用提供了新的思路。

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